Il resveratrolo è una sostanza naturale prodotta da diverse specie vegetali appartenente alla classe dei polifenoli ed è una fitoalessina; viene sintetizzata da numerose piante in risposta agli attacchi da agenti patogeni, tra cui batteri o funghi, raggi UV, stress idrico e altri agenti esterni. Vanta proprietà antiossidanti che contribuiscono a proteggere l’organismo da diverse problematiche, in particolare quelle cardiovascolari e tumorali. Il resveratrolo rientra nell’elenco del Ministero della Salute “Altri nutrienti e altre sostanze ad effetto nutritivo o fisiologico”.  

Il resveratrolo (3,4′,5-triidrossi-trans-stilbene) è un polifenolo naturale appartenente alla linea dello stilbene che fu isolato per la prima volta nel 1939 da un medico giapponese, il dottor Michio Takaoka dalle radici del Veratrum grandiflorum O. Loes (elleboro bianco). Si può ipotizzare che il nome resveratrolo derivi da una fusione di termini basata sulla struttura chimica della molecola e sulla fonte vegetale utilizzata per l’isolamento. La scoperta del resveratrolo, da parte del dottor Takaoka, è stato il primo passo che ha portato a stabilire la valenza scientifica del “Material medica” cinese, una raccolta riguardante le medicine tradizionali asiatiche. Nel 1963, il resveratrolo è stato isolato dalle radici del Polygonum cuspidatum (caprifoglio giapponese), una pianta erbacea perenne originaria dell’Asia Orientale con attività tonico-circolatoria, che veniva usata come rimedio nella medicina tradizionale cinese e giapponese. (Fig. 1).

Il resveratrolo è presente nella buccia e nei semi di oltre 70 specie vegetali diverse, tra cui uva, bacche, cereali, tè e arachidi. È sintetizzato nel pericarpo degli acini d’uva, nell’epidermide della foglia dell’acino d’uva, negli steli e nei noccioli degli acini. È quindi anche contenuto nel succo d’uva e nel vino.

Il resveratrolo è derivato dello stilbene, dal quale differisce per la presenza di 3 gruppi ossidrilici legati ai 2 anelli benzenici (Fig. 2). Si presenta come polvere biancastra.

La produzione del resveratrolo avviene a partire dalla tirosina attraverso la deaminazione da parte della tirosina ammoniaca liasi (TAL), la formazione del legame di Co-A da parte della 4-idrossicinnamoil-CoA ligasi (4CL) e la condensazione con tre molecole di malonil-CoA da parte della stilbene sintasi (STS). I geni che codificano ogni fase della biosintesi del resveratrolo dalla tirosina sono stati clonati e caratterizzati (Fig. 3).

Sebbene le piante siano note per esserne una buona fonte, il resveratrolo è stato creato in sistemi microbici introducendo geni associati alla biosintesi. Non solo il resveratrolo, ma anche i suoi derivati potrebbero essere riprodotti, data la disponibilità di enzimi di modifica regioselettiva. Sulla base della struttura del resveratrolo, sono possibili modifiche biologiche attraverso l’O-metilazione e l’idrossilazione.

I principali derivati ​​del resveratrolo sono quattro e sono dotati di attività biologiche potenziate rispetto al resveratrolo:

In natura il resveratrolo viene prodotto dalle piante come molecola di difesa contro le aggressioni estreme quali infezioni batteriche e fungine, i raggi UV e l’inquinamento. Questa molecola è stata ampiamente studiata su modelli di diverse patologie, e la maggior parte degli esperimenti sono stati condotti su modelli in vitro, in quanto la molecola non è molto biodisponibile in vivo. Il resveratrolo ha proprietà antiossidanti, antinfiammatorie, vaso/endotelio protettive e sirtuino-stimolanti.

Lo stress ossidativo è definito come uno squilibrio tra generazione di specie reattive dell’ossigeno (ROS) e la difesa antiossidante a favore della produzione di ossidante. Lo stress ossidativo danneggia le macromolecole e altera le loro funzioni, che sono alla base di molte malattie legate all’età, inclusi cancro, diabete, malattie renali croniche, malattie cardiovascolari e neurodegenerative. In aggiunta a ciò, induce la sovrapproduzione di ROS infiammatori, disregolazione dei mitocondri e morte cellulare.

L’attività antiossidante del resveratrolo, comune alla classe dei flavonoidi, è superiore a quella dei due antiossidanti più noti, come la vitamina C (acido ascorbico) e la vitamina E (tocoferoli). Ciononostante, la sua concentrazione plasmatica si abbassa più velocemente rispetto a quella di altri antiossidanti. Il resveratrolo agisce controllando i principali enzimi antiossidanti e bloccando il danno al DNA da parte dei radicali liberi. La sua potente attività antiossidante è associata alla presenza di tre gruppi ossidrili nella sua struttura in grado di neutralizzare i radicali liberi, mentre l’attività antinfiammatoria può essere connessa alle proprietà antiossidanti che vanno ad inibire le vie pro-infiammatorie di segnalazione.

L’azione antiossidante del resveratrolo può spiegare la sua azione cardioprotettiva. Le LDL (lipoproteine a bassa densità), meglio conosciute come “colesterolo cattivo”, quando si ossidano, favoriscono l’aggregazione delle piastrine e promuovono l’attività coagulante. In presenza di disfunzioni endoteliali, i monociti in circolazione aderiscono alle pareti delle arterie e si differenziano in macrofagi che accumulano le LDL ossidate e gli esteri del colesterolo fino alla formazione di cellule schiumose, le quali caratterizzano le strie lipidiche che a loro volta tendono a divenire vere e proprie placche aterosclerotiche. Uno dei meccanismi comunemente accettati per la formazione delle lesioni aterosclerotiche è quello che inizia con l’ossidazione delle lipoproteine a bassa densità, ricche di colesterolo, che ne facilita la penetrazione all’interno delle pareti delle arterie.

Il resveratrolo inibisce l’ossidazione delle LDL, blocca la proliferazione delle cellule muscolari lisce (fino al 70-90% in modo dose dipendente) e contrasta l’aggregazione piastrinica.

Il termine “paradosso francese”, coniato dallo scienziato Serge Renaud del’Università di Bordeaux e approfondito dagli epidemiologi francese, illustra come, nonostante in Francia il consumo di alimenti ricchi di grassi saturi (in particolare formaggi) sia molto alto, la mortalità per malattie cardiovascolari sia nettamente più bassa rispetto ad altri paesi con abitudini alimentari simili. Sulla base di questo paradosso, si è pensato che il fattore protettivo fosse il vino rosso, irrinunciabile bevanda presente sulle tavole francese. Tuttavia, dopo diversi studi, si è esclusa questa correlazione, in quanto, affinché si realizzi questa possibilità, sono necessari circa 4 litri di vino al giorno che distruggerebbero fegato ed arterie.

Il resveratrolo svolge un’azione antitumorale su diversi livelli. Esso ha azione antiproliferativa, cioè è in grado di modulare alcune proteine che regolano il ciclo cellulare (p21 e p53), ed è in grado di porre un freno alla crescita delle cellule tumorali. Oltre a ciò, mediante il blocco del fattore di trascrizione NF-kB, il resveratrolo riduce l’espressione di geni che promuovono la crescita tumorale.

Ha un’azione proapoptotica, basata sulla sua capacità di danneggiare i mitocondri, permettendo quindi la fuoriuscita dei fattori pro-apoptotici e l’attivazione della cascata delle caspasi. Inoltre, riduce l’espressione dei geni anti-apoptotici come MCL-1, BCL-2 e BCL-XL.

Esercita un’azione antiangiogenica mediante la stimolazione di p-AMPK e l’inibizione di VASP (fosfoproteina stimolata dal vasodilatatore), VEGF (fattore di crescita dell’endotelio vascolare) e IL-8 (interleuchina 8). Impedisce la formazione di nuovi vasi sanguigni, processo importante per la crescita tumorale e la diffusione delle cellule cancerogene.

Ha un’attività anti-invasiva e anti-metastatizzante, dal momento che è in grado di inibire la migrazione delle cellule tumorali (e quindi la formazione delle metastasi) mediante la riduzione dell’espressione di MMP-2 (metalloproteasi di tipo 2 della matrice), MMP-9 (metalloproteasi di tipo 9 della matrice), fibronectina, α-SMA, P-PI3K, P-AKT, Smad2, Smad3, P-Smad2, P-Smad3, vimentina, Snail1.

Inoltre, come citato sopra, l’azione antinfiammatoria impedisce la produzione di citochine proinfiammatorie e stimola quelle antinfiammatorie, riducendo l’infiammazione cronica tipica della patologia tumorale, e l’azione antiossidante garantisce un effetto antimutageno e protettivo sul DNA, evitando eventuali danni e mutazioni che possono portare alla formazione del tumore.

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