Javascript è attualmente disabilitato nel tuo browser.Diverse funzionalità di questo sito non funzioneranno mentre javascript è disabilitato.accesso aperto alla ricerca scientifica e medicaDalla presentazione alla prima decisione editoriale.Dall'accettazione editoriale alla pubblicazione.La suddetta percentuale di manoscritti è stata respinta negli ultimi 12 mesi.Riviste scientifiche e mediche peer-reviewed ad accesso libero.Dove Medical Press è membro dell'OAI.Ristampe in blocco per l'industria farmaceutica.Offriamo vantaggi reali ai nostri autori, inclusa l'elaborazione accelerata degli articoli.Registra i tuoi dettagli specifici e farmaci specifici di interesse e abbineremo le informazioni fornite agli articoli dal nostro ampio database e ti invieremo prontamente copie PDF via email.Torna a Diari » Progettazione, sviluppo e terapia dei farmaci » Volume 14Astragaloside IV: un farmaco efficace per il trattamento delle malattie cardiovascolariAutori Tan YQ, Chen HW, Li JPubblicato il 15 settembre 2020 Volume 2020:14 Pagine 3731—3746DOI https://doi.org/10.2147/DDDT.S272355Revisione tramite revisione tra pari anonima singolaEditore che ha approvato la pubblicazione: Dr Tuo DengYu-Qing Tan,1,2 Heng-Wen Chen,1,* Jun Li1,* 1Dipartimento di Cardiologia, Ospedale Guang'anmen, China Academy of Chinese Medical Sciences, Beijing 100053, People's Republic of China;2Scuola di specializzazione dell'Università di medicina cinese di Pechino, Università di medicina cinese di Pechino, Pechino 100029, Repubblica popolare cinese *Questi autori hanno contribuito in egual modo a questo lavoro Corrispondenza: Heng-Wen Chen;Jun Li Email [e-mail protetta];[email protected] Abstract: Le malattie cardiovascolari (CVD), la prima causa di morte nel mondo, sono da sempre al centro della ricerca clinica e scientifica.A causa dell'elevato numero di decessi ogni anno, è essenziale trovare terapie alternative che siano sicure ed efficaci con effetti collaterali minimi.La medicina tradizionale cinese (MTC) ha una lunga storia di impatto significativo sul trattamento delle malattie cardiovascolari.La modalità d'azione dei principi attivi naturali dei farmaci e lo sviluppo di nuovi farmaci sono attualmente temi caldi nella ricerca sulla MTC.L'Astragalus membranaceus è un'erba medicinale cinese comunemente usata.Studi precedenti hanno dimostrato che l'Astragalus membranaceus ha proprietà antitumorali e può regolare il metabolismo, migliorare l'immunità e rafforzare il cuore.L'astragaloside IV (AS-IV) è il principio attivo dell'Astragalus membranaceus, che ha un ruolo di primo piano nelle malattie cardiovascolari.AS-IV può proteggere dal danno cellulare ischemico e ipossico delle cellule del miocardio, inibire l'ipertrofia miocardica e la fibrosi miocardica, migliorare la contrattilità miocardica, migliorare la disfunzione diastolica, alleviare la disfunzione endoteliale vascolare e promuovere l'angiogenesi.Può anche regolare i livelli di glucosio nel sangue e lipidi nel sangue e ridurre il rischio di malattie cardiovascolari.In questo articolo, viene esaminato il meccanismo di intervento dell'AS-IV nelle malattie cardiovascolari negli ultimi anni al fine di fornire un riferimento per la ricerca futura e lo sviluppo di nuovi farmaci.Parole chiave: Astragalus membranaceus, astragaloside IV, medicina tradizionale cinese, malattie cardiovascolari, cardiomiocitiLe malattie cardiovascolari (CVD) sono disturbi del cuore e dei vasi sanguigni.1 Essendo la prima causa di morte, le CVD rappresentano molteplici minacce per la salute, sovraccaricando il sistema economico globale.Si stima che circa 17,9 milioni di persone siano morte per malattie cardiovascolari nel 2016, rappresentando il 31% di tutti i decessi nel mondo.Più di tre quarti dei decessi per CVD si verificano nei paesi a basso e medio reddito.1 Date le tendenze attuali, il numero annuo di decessi per CVD aumenterà a 22,2 milioni entro il 2030. Un terzo dei decessi si verifica in persone di età inferiore ai 70,2 Tuttavia, un gran numero di persone non riesce a riconoscere i rischi di CVD.Gli individui a rischio di CVD possono presentare problemi di peso, ipertensione e livelli alterati di glucosio o lipidi.Gli studi sulla patogenesi e sui meccanismi farmacologici delle CVD hanno fatto grandi progressi, ma la morbilità e la mortalità associate alle CVD rimangono elevate.Per prevenire e curare queste malattie sono urgentemente necessari farmaci con una migliore efficacia terapeutica ed effetti collaterali minimi.Pertanto, le strategie terapeutiche per intervenire nelle malattie croniche come le malattie cardiovascolari sono importanti per prolungare l'invecchiamento in buona salute e vengono utilizzati vari approcci per sviluppare farmaci efficaci per il trattamento o la prevenzione delle malattie cardiovascolari.I prodotti naturali possono presentare vantaggi rispetto ai tradizionali farmaci a base di composti, come minori effetti collaterali, diminuzione della tossicità a lungo termine e biodisponibilità variabile.3 I prodotti naturali bioattivi provengono da un'ampia varietà di fonti.La storia della medicina tradizionale cinese (MTC) può essere fatta risalire a migliaia di anni nei paesi orientali.La ricerca moderna ha confermato che la MTC contiene una varietà di costituenti attivi con forti effetti farmacologici che svolgono un ruolo significativo nella prevenzione e nel trattamento delle malattie metaboliche cardiache.4Astragalus membranaceus, le radici essiccate di Astragalus membranaceus (Fisch.) Bge.var.mongholicus (Bge.) Hsiao o Astragalus membranaceus (Fisch.) Bge.,5 è una delle MTC più utilizzate, con una storia di utilizzo di oltre 2000 anni.Astragalus membranaceus è stato registrato per la prima volta a Shen Nong Ben Cao Jing.La moderna ricerca farmacologica suggerisce che l'Astragalus membranaceus ha effetti positivi come il miglioramento della funzione cardiaca,6 la promozione dell'angiogenesi,7 la regolazione della glicemia,8 essendo un agente antitumorale,9 e l'aumento dell'attività immunomodulante.10 I principali costituenti attivi dell'Astragalus membranaceus sono le saponine, flavonoidi e polisaccaridi,11 ma include anche componenti come antrachinoni, alcaloidi, amminoacidi, β-sitosterolo ed elementi metallici.12 L'astragaloside IV (AS-IV) è una saponina triterpenica tetraciclica derivata dall'alcol lanolina estratta da Astragalus membranaceus.È una polvere bianca con la formula molecolare C41H68O14.Il peso molecolare relativo è 784,97 e il numero CAS è 84.687–43-4.Il punto di fusione è 299–300°C (in MeOH).AS-IV ha una struttura simile ai farmaci steroidei con solubilità molto bassa.È facilmente solubile in metanolo, etanolo, acetone e poco solubile in solventi organici debolmente polari come cloroformio o acetato di etile.[α] +22,0° (c 0,92, MeOH);FAB-MS m/z: 807.0 [M+Na]+, HR-FAB-MS m/z: C41H68O14Na (richiesto 807.4507, [M+Na]+ a m/z 807.4529).IR (film) νmax cm−1: 3395 (OH), 1930, 1038. Dati 1H NMR (400 MHz, C5D5N) e dati 13C NMR (100 MHz, C5D5N), come mostrato nella Tabella 1. AS-IV (8 mg ·kg−1) è stato iniettato nella vena della coda dei ratti, il contenuto è stato determinato mediante HPLC-ELSD e i parametri farmacocinetici sono stati analizzati dal software DAS2.0.I risultati sono mostrati nella Tabella 2. I risultati hanno mostrato che il modello a due compartimenti era conforme in vivo dopo l'iniezione nella vena della coda di AS-IV nei ratti.13-15 La biodisponibilità assoluta di AS-IV è del 2,2%.L'idrolisi del glicosile può avvenire attraverso la trasformazione della flora intestinale e viene difficilmente metabolizzata nel fegato.Non vi è alcun effetto di primo passaggio dopo la somministrazione orale.16–19 Nella farmacopea cinese, il contenuto di AS-IV è lo standard per i test di qualità di Astragalus membranaceus.20 La figura 1 mostra la formula strutturale di AS-IV.In questa recensione, discutiamo più in dettaglio le implicazioni terapeutiche dell'uso di AS-IV nelle malattie cardiovascolari.Questo studio analizza gli effetti ei possibili meccanismi dell'AS-IV sul cuore e sui vasi sanguigni.Allo stesso tempo, vengono esaminati gli effetti dell'AS-IV sulla glicemia, sui lipidi nel sangue e sui suoi effetti antivirali.Tabella 1 Dati spettroscopici NMR 1H e 13C di AS-IVTabella 2 Parametri farmacocinetici di AS-IV (8 mg·kg−1) iniettato nella vena caudale dei rattiFigura 1 La formula strutturale di AS-IV.Tabella 1 Dati spettroscopici NMR 1H e 13C di AS-IVTabella 2 Parametri farmacocinetici di AS-IV (8 mg·kg−1) iniettato nella vena caudale dei rattiFigura 1 La formula strutturale di AS-IV.Secondo la letteratura esistente, i preparati di Astragalus membranaceus (decotti tradizionali, preparati a base di granuli e iniezioni) sono ampiamente utilizzati per il trattamento di malattie del sistema cardiaco, come insufficienza cardiaca, ritenzione di odio e acqua e aritmie.21–23 Come principale ingrediente attivo della medicina cinese Astragalus membranaceus, AS-IV ha un buon effetto regolatorio sul cuore.Può proteggere dai cardiomiociti ischemici e ipossici, proteggere la struttura del cuore e migliorare la funzione cardiaca.La prevenzione e il trattamento del danno miocardico causato da ischemia e ipossia sono da sempre al centro della ricerca clinica e scientifica.Un gran numero di rapporti di ricerca ha dimostrato che l'Astragalus membranaceus ha un significativo effetto protettivo sul danno cellulare del miocardio causato da ischemia e ipossia e il suo meccanismo può essere correlato al danno antiossidante,24,25 metabolismo energetico,26,27 e regolazione del bilancio ionico. 28,29 Il danno ipossico-ischemico porta all'accumulo di radicali liberi dell'ossigeno e alla riduzione del contenuto di superossido dismutasi (SOD), portando a danni strutturali al cuore.30 La risposta allo stress ossidativo può causare danni ai mitocondri e svolge un ruolo importante nei processi patologici cardiaci.31 Il cuore è un organo ad alto consumo di ossigeno e ad alto consumo di energia.Nel corso della vita, l'ordinata attività di contrazione diastolica del cuore si basa sui cardiomiociti per aumentare il supporto energetico.C'è un gran numero di mitocondri nei cardiomiociti, che aumenta l'energia disponibile per l'attività ordinata del cuore.I mitocondri producono più del 95% dell'adenosina trifosfato (ATP) utilizzato dal cuore e la produzione di ATP è essenziale per la normale funzione cardiaca.32 La regolazione dei canali iono-specifici e l'equilibrio elettrofisiologico sono molto importanti per la generazione e la conduzione di impulsi elettrici, ma la loro regolazione è anche legata alla regolazione dell'energia.33L'AS-IV può migliorare la vitalità cellulare, diminuire il contenuto di malondialdeide (MDA), ridurre l'attività della creatina fosfochinasi (CPK) e della lattica deidrogenasi (LDH), aumentare l'attività della glutatione perossidasi (GSH-Px) e SOD e ridurre la produzione di specie reattive dell'ossigeno (ROS) e la perdita di mitocondri.34 L'ampia clearance di ROS può essere correlata alla regolazione della via di segnalazione del fattore nucleare (derivato da eritroidi 2)-simile 2 (Nrf2).35 AS-IV può aumentare la attività ed espressione di SOD-1 in condizioni normossiche e ipossiche.24 La quercetina è un antiossidante naturale.36 Tuttavia, la coltura in vitro di cardiomiociti di ratto ha dimostrato che l'AS-IV ha un migliore effetto protettivo sul miocardio rispetto alla quercetina, ed entrambi sono migliori della vitamina E.37Il rapporto tra ATP/adenosina difosfato (ADP) e ATP/adenosina monofosfato (AMP) è ridotto da ischemia e ipossia.38 È noto che durante l'ischemia o l'ipossia, l'aumento dei livelli di ATP negli spazi interstiziali del cuore è dovuto al suo rilascio da molti tipi cellulari inclusi i cardiomiociti.I risultati mostrano che l'ATP viene rilasciato attraverso il canale maxi-anionico.39 AS-IV sovraregola l'espressione del linfoma a cellule B 2 (Bcl-2), promuove la traslocazione di Bcl-2 nei mitocondri, mantiene il potenziale di membrana dei mitocondri e inibisce l'apertura dei pori di transizione della permeabilità mitocondriale (mPTP).Questo composto inibisce anche l'attivazione della caspasi-3, diminuisce l'espressione della proteina X associata a Bcl-2 (Bax), riduce il rilascio del citocromo C (Cyt-C), aumenta la produzione di ATP e, infine, riduce l'apoptosi cellulare e attenua l'ischemia- danno da ipossia.26,27,34,39 Osservando la vitalità e la morfologia cellulare, è stato scoperto che AS-IV potrebbe sovraregolare l'espressione genica di GATA-4 e i fattori di sopravvivenza Bcl-2 e P62 mentre inibisce anche l'apoptosi e i geni dell'autofagia, come poli ADP-ribosio polimerasi (PARP), caspasi-3 e Beclin-1.AS-IV può stimolare l'espressione del fattore di trascrizione GATA-4, potenziando così l'effetto protettivo sul miocardio.40Lo squilibrio nei meccanismi del flusso sanguigno coronarico, inclusa la regolazione errata dei canali ionici, porta all'interruzione della struttura cardiaca e alla perdita della funzione miocardica.I canali ionici coronarici possono rappresentare una disfunzione microvascolare arteriosa.41 Il Ca2+ viene rilasciato dal reticolo sarcoplasmatico (SR) attraverso i recettori della rianodina (RyR) e altri ioni (soprattutto K+, Mg2+ e Cl−) forniscono flusso contro-ioni durante la sistole.42 Ipossico -il danno ischemico inibisce l'attività della SR Ca2+-ATPasi nei cardiomiociti e diminuisce l'espressione dell'mRNA e della proteina della SR Ca2+-ATPasi.43 Dopo il trattamento con AS-IV, è possibile ripristinare la capacità della ridotta attività chinasica della proteina chinasi A (PKA).L'espressione del fosfolambano fosforilato Ser (16) fosforilato specifico per PKA (Ser (16)-PLN) è sovraregolato nei cardiomiociti, ripristinando la funzione della SR Ca2+-ATPasi (SERCA2a),29 regolando l'omeostasi del Ca2+, diminuendo l'espressione di [Ca2+] ( i) e CaSR, aumentando il livello di fosforilazione delle protein chinasi extracellulari regolate (ERK) per inibire l'apoptosi cellulare.28,44Ci sono stati numerosi esperimenti che sono stati utilizzati per studiare i possibili percorsi coinvolti nell'inibizione del danno da ischemia-ipossia miocardica da parte dell'AS-IV.Gli studi hanno dimostrato che nei cardiomiociti danneggiati da ipossia/riossigenazione, AS-IV può promuovere la proliferazione cellulare, sovraregolare l'espressione di miR-101a, inibire l'espressione del recettore beta del fattore di crescita trasformante 1 (TGFBR1) e del recettore toll-like 2 (TLR2 ) e inibiscono i geni a valle della via di segnalazione della proteina chinasi attivata dal mitogeno (MAPK).Questi risultati indicano che AS-IV può svolgere un ruolo attraverso la via di segnalazione miR-101a/TGFBR1/TLR2/MAPK.45 Alcuni studi hanno esaminato l'espressione dell'eme ossigenasi (HO-1) mediante Western blot così come l'espressione di Nrf2 e proteine ​​BTB e CNC homology 1 (Bach1) nel nucleo.AS-IV può regolare l'espressione delle proteine ​​​​Nrf2 e Bach1 e aumentare significativamente l'espressione della proteina HO-1 (P <0,01).Inoltre, è stato riscontrato che gli inibitori della fosfatidilinositolo-3-chinasi (PI3K) hanno un certo effetto di inversione dell'effetto terapeutico dell'AS-IV.Si è concluso che la via di segnalazione PI3K/protein chinasi B (AKT)/HO-1 può partecipare al meccanismo protettivo dell'ischemia e dell'ipossia.46,47 AS-IV può sovraregolare il rapporto p-AKT/AKT e la glicogeno sintasi fosforilato rapporto chinasi/glicogeno sintasi chinasi 3β (GSK-3β) e il meccanismo per alleviare il danno I/R può essere correlato alla via di segnalazione PI3K/AKT/GSK-3β. Allo stesso modo, gli studi hanno scoperto che l'inibizione di PI3K/mammifero bersaglio della rapamicina (mTOR) o mTOR può invertire la downregulation indotta da AS-IV del trascritto 5 (GAS5) specifico dell'arresto della crescita dell'RNA non codificante lungo (lncRNA) nei cardiomiociti.AS-IV può svolgere un ruolo protettivo attivando la via PI3K/mTOR.49 Bcl-2 e Bcl-2-like protein 2 (BCL2L2) corrispondono ai geni bersaglio di miR-23a e miR-92a.Il knockdown di miR-23a e miR-92a è associato alle vie di segnalazione PI3K/AKT e MAPK/ERK.AS-IV può svolgere un ruolo protettivo nei cardiomiociti sottoregolando i geni bersaglio di Bcl-2 e BCL2L2 (miR-23a e miR-92a) e attivando le vie di segnalazione PI3K/AKT e MAPK/ERK.50 Inoltre, dopo AS- Trattamento IV, i livelli di espressione di mRNA e proteine ​​del fattore 1α inducibile dall'ipossia (HIF1α), del recettore del segnale Notch 1 (Notch1) e del ligando Notch Jag 1 (Jagged1) sono significativamente aumentati nei ratti (P ​​<0,01 o P <0,05 ).51 La sovraregolazione dell'espressione della proteina Hes1 suggerisce che la via di segnalazione Notch1/Hes1 può essere coinvolta nella prevenzione dell'ischemia miocardica e del danno da ipossia.34 L'AS-IV riduce l'espressione del recettore toll-like 4 (TLR4) e del fattore nucleare kappa- B (NF-κB), suggerendo che potrebbe svolgere un ruolo nell'inibizione dell'apoptosi e nella riduzione dell'ischemia e del danno da ipossia nei ratti attraverso la via di segnalazione TLR4/NF-κB.52 In sintesi, l'effetto protettivo dell'AS-IV contro l'ischemia e l'ipossia la lesione può coinvolgere più percorsi, come MAPK, PI3K/AKT,Notch1 e percorsi NF-κB e il suo meccanismo è relativamente complesso.La Figura 2 riassume l'effetto del danno ipossico-ischemico sui mitocondri del miocardio e il meccanismo protettivo dell'AS-IV.Figura 2 Il meccanismo di protezione AS-IV dei cardiomiociti dalla lesione da ipossia-ischemia.Il danno ipossico-ischemico porterà alla downregulation dell'espressione di Bcl-2, alla sovraregolazione dell'espressione di Bax, all'apertura di mPTP, al rilascio di Cyt C e all'attivazione di Caspase-3, portando all'apoptosi.L'aggiunta di AS-IV può inibire questa serie di processi e proteggere i cardiomiociti.Figura 2 Il meccanismo di protezione AS-IV dei cardiomiociti dalla lesione da ipossia-ischemia.Il danno ipossico-ischemico porterà alla downregulation dell'espressione di Bcl-2, alla sovraregolazione dell'espressione di Bax, all'apertura di mPTP, al rilascio di Cyt C e all'attivazione di Caspase-3, portando all'apoptosi.L'aggiunta di AS-IV può inibire questa serie di processi e proteggere i cardiomiociti.L'ipertrofia comprende effetti fisiologici e patologici e l'ipertrofia miocardica compensatoria precoce è una risposta adattativa.Nel tempo, l'ipertrofia cardiaca patologica altera la struttura cardiaca, portando allo scompenso cardiaco.53,54 Allo stesso modo, un'eccessiva fibrosi miocardica può anche portare a rimodellamento ventricolare e insufficienza cardiaca.55 AS-IV può inibire il rimodellamento ventricolare e migliorare la funzione cardiaca.56Ci sono molti studi sperimentali che hanno creato con successo modelli di ipertrofia cardiaca adottando approcci multipli e hanno dimostrato l'effetto protettivo dell'AS-IV sull'ipertrofia cardiaca in vivo o in vitro.Ricerche recenti hanno utilizzato l'isoproterenolo (ISO) o un agonista del recettore sensibile al calcio (GdCl3) per indurre l'ipertrofia nelle cellule H9C2 di ratto e cuore e hanno scoperto che l'AS-IV può attenuare la funzione cardiaca e il danno strutturale mitocondriale causato dall'induttore.Inoltre, l'AS-IV può influenzare l'espressione di [Ca2+] (i) e del recettore sensibile al calcio, inibendo così l'ipertrofia miocardica e l'apoptosi.57 L'AS-IV può esercitare un effetto inibitorio sull'ipertrofia cardiaca indotta da ISO riducendo lo stress ossidativo e la calpaina -1 attivazione.Questi ricercatori hanno anche utilizzato gli stessi soggetti di ricerca indotti con ISO.I loro risultati mostrano che AS-IV ha aumentato l'espressione di Bcl-2, ha ridotto l'espressione della proteina Bax e calpain-1 e l'attività della calpaina e ha aumentato le attività della superossido dismutasi mitocondriale (mito-SOD) e della catalasi mitocondriale (mito-CAT).58 AS- IV regola anche la via di segnalazione della calcineurina mediata da Ca2+ (CaN).Il lipopolisaccaride (LPS) induce ipertrofia cardiaca, aumenta il livello di Ca2+ a riposo e promuove l'attivazione di CaN.L'aggiunta di AS-IV può ridurre l'ipertrofia cardiaca e inibire l'attivazione di CaN prima dell'induzione del lipopolisaccaride.Inibisce il livello di Ca2+ a riposo in modo simile al verapamil.59 L'AS-IV può anche prevenire l'ipertrofia cardiaca indotta da ISO mediando la via di segnalazione del recettore gamma coattivatore 1-α (PGC-1α) del recettore NF-κB/perossisoma attivato dal proliferatore.AS-IV è stato utilizzato in combinazione con ISO per il trattamento di ratti Sprague-Dawley (SD) o miociti ventricolari di ratto neonatale (NRVM).I risultati mostrano che i cambiamenti patologici sono stati alleviati e il trasferimento di subunità del fattore di trascrizione p65 (p65) e NF-κB è stato inibito.60 AS-IV può sovraregolare Nrf2, stimolare la via di segnalazione Nrf2/HO-1 e migliorare la funzione e la struttura ventricolare .61 ratti SD e cardiomiociti di ratto neonatale sono stati successivamente trattati con ISO in questo rapporto.In vivo, AS-IV potrebbe regolare i cambiamenti causati dal trattamento ISO, aumentare l'espressione della proteina TLR4 e p65, aumentare l'inibitore NF-κB α (IκBα) e ridurre significativamente l'espressione del peptide natriuretico atriale (ANP), TLR4 mRNA, necrosi tumorale fattore-α (TNF-α) e interleuchina 6 (IL-6) nel siero.In vitro, AS-IV potrebbe regolare la dimensione cellulare e avere un effetto simile al propranololo.Il meccanismo d'azione può essere correlato all'inibizione della via di segnalazione TLR4/NF-κB e all'attenuazione degli effetti dell'infiammazione.62 Altri studi hanno utilizzato un modello di ipertrofia miocardica murina indotta da chirurgia con banda aortica (AB).Il fattore inibitorio IKKepsilon (SIKE) è potenziato e l'attività della chinasi 1 legante TANK1 (TBK1)/PI3K/AKT è inibita dopo il trattamento con AS-IV in modo da prevenire l'ipertrofia cardiaca.63 L'AS-IV potrebbe inibire l'endotelina-1 (ET-1) ipertrofia cardiomiocitaria indotta e influenzano l'espressione di molecole di segnalazione nell'asse della vitamina D.64 La tabella 3 riassume gli argomenti di ricerca di tutti gli esperimenti sopra menzionati, i metodi di induzione dei rispettivi modelli di ipertrofia cardiaca ei possibili meccanismi di AS-IV.Tabella 3 Meccanismi di AS-IV nel trattamento dell'ipertrofia cardiacaTabella 3 Meccanismi di AS-IV nel trattamento dell'ipertrofia cardiacaLa fibrosi miocardica è causata da un eccessivo accumulo di collagene nell'interstizio miocardico ed esiste in diversi stadi di una varietà di cardiomiopatie.Al fine di determinare gli effetti terapeutici dell'AS-IV sulla miocardite virale, è stato stabilito un modello murino di miocardite virale con il coxsackievirus B3 (CVB3).Gli studi hanno dimostrato che l'AS-IV può attenuare l'espressione di FAS, FASL, caspasi-8 e caspasi-3 e inibire l'apoptosi miocardica indotta da CVB3, che può essere correlata all'inibizione della sintetasi degli acidi grassi/ligando di Fas (FAS/FASL ) attivazione della via di segnalazione.65 Per la fibrosi miocardica indotta da CVB3 nella cardiomiopatia dilatativa, il trattamento con AS-IV ha migliorato significativamente la sopravvivenza.AS-IV può sottoregolare l'espressione del fattore di crescita trasformante-β1 (TGF-β1) e delle sue madri fosforilate a valle contro la proteina decapentaplegica 2/3 (pSmad2/3) e Smad4 nel miocardio, oltre a ridurre il livello di collagene di tipo I .L'effetto della fibrosi preventiva dell'AS-IV può essere correlato alla downregulation della via di segnalazione del TGF-β1-Smad.66 L'AS-IV può ridurre la mortalità e migliorare la fibrosi miocardica nei topi con miocardite cronica indotta da CVB3.AS-IV può anche ridurre la frazione di volume del collagene.Il suo meccanismo d'azione può essere la sottoregolazione dell'espressione di TGF-β1 e metalloproteinasi-1 della matrice (MMP-1) e la sovraregolazione dell'espressione di MMP-13 e MMP-14.67 È stato osservato che AS-IV sottoregola significativamente l'espressione di mRNA di Dominio pirinico della famiglia NLR contenente 3 (NLRP3), caspasi-1, IL-18 e IL-6 nel tessuto cardiaco del topo.L'AS-IV può mostrare l'inibizione della fibrosi miocardica indotta da ISO nei topi inibendo la via NLRP3.68 L'ipossia può portare alla sovraregolazione della proteina della melastatina 7 (TRPM7) del recettore transitorio, che è uno degli obiettivi di miR-135a.Studi in vivo e in vitro hanno dimostrato che l'AS-IV può ridurre l'espressione di TRPM7 e del suo mRNA, inibire l'attivazione della via TGF-β/Smads e inibire la fibrosi miocardica.69,70 Il meccanismo con cui l'AS-IV inibisce La fibrosi miocardica indotta da ISO può essere correlata a risposte mediate da ROS.È stato riscontrato che sia l'aumento del contenuto di ROS che l'espressione sovraregolata della cardiotropina 1 (CT1), entrambi inibiti dopo l'aggiunta di astragaloside, che inibiva la proliferazione dei fibroblasti cardiaci e la produzione di collagene.71 L'inibizione dell'attivazione di MAPK mediata da ROS può anche inibire il miocardio fibrosi.AS-IV può inibire significativamente la proliferazione dei fibroblasti cardiaci indotta da ISO e la sintesi del collagene I, ridurre i livelli di ROS e inibire la fosforilazione della chinasi extracellulare regolata dal segnale, p38MAPK e cJun N-terminal chinasi.L'acetilcisteina, uno scavenger di ROS, ha un effetto simile all'AS-IV nella regolazione del ROS.72 L'AS-IV può ridurre significativamente l'indice di massa cardiaca e l'indice di massa del ventricolo sinistro, i metaboliti del collagene di tipo I, nonché TGF-β1, Smad 2 /3 e livelli di espressione della proteina Smad 4 (P <0,05), ma può sovraregolare i livelli della proteina Smad 7 (P <0,05).L'AS-IV combinato con l'elettroagopuntura ha avuto effetti migliori sulla regolazione rispetto al propranololo in alcuni aspetti.L'attenuazione dell'ipertrofia miocardica e della fibrosi miocardica da parte dell'AS-IV nei ratti può essere correlata alla via di segnalazione TGF-β1/Smad.73 La tabella 4 riassume gli argomenti di ricerca di tutti gli esperimenti sopra menzionati, i metodi di induzione del modello di fibrosi miocardica e i possibili meccanismi di AS-IV.Tabella 4 Meccanismi dell'azione AS-IV nel trattamento della fibrosi miocardicaTabella 4 Meccanismi dell'azione AS-IV nel trattamento della fibrosi miocardicaStudi precedenti hanno scoperto che l'AS-IV ha un effetto inotropo positivo simile ai glicosidi cardiaci.74 I saggi di controllo del chip genico sono stati utilizzati per studiare gli effetti regolatori dell'AS-IV sui profili di espressione genica del miocardio nei ratti.È stato scoperto che l'AS-IV potrebbe sovraregolare e migliorare la funzione miocardica.75 L'AS-IV potrebbe anche ripristinare la disfunzione diastolica nei ratti con insufficienza cardiaca cronica e il suo meccanismo d'azione era di sottoregolare i recettori sensibili al calcio e la proteina chinasi C-α.76 AS-IV ha inibito i canali del calcio di tipo L, che potrebbero ridurre l'afflusso di calcio extracellulare e allo stesso tempo promuovere il rilascio di calcio interno, regolando in modo bidirezionale il livello di Ca2+ nei cardiomiociti e mantenendo uno stato stazionario.74,77 AS-IV potrebbe inibiscono anche l'attività della Na+/K+-ATPasi, che potrebbe produrre effetti contrattili miocardici immediati.26,78AS-IV allevia lo stress ossidativo, aumenta la produzione di ossido nitrico (NO) e guanosina fosfato ciclico (cGMP) nel miocardio e migliora la disfunzione diastolica.79 AS-IV aumenta la pressione sistolica ventricolare sinistra, i tassi massimi di aumento e diminuzione di sinistra pressione ventricolare e migliora significativamente il tasso di sopravvivenza dei ratti con insufficienza cardiaca.80,81 La gittata cardiaca, la frequenza cardiaca, la gittata sistolica, la pressione aortica media e la pressione aortica sistolica tornano gradualmente a livelli normali dopo il trattamento.82 L'AS-IV può ripristinare la normalità parametri cardiaci, migliorare la contrattilità miocardica e migliorare la disfunzione diastolica cardiaca.I saggi di controllo del chip genetico hanno rivelato che l'AS-IV ha avuto il maggiore effetto sulla funzione dello sviluppo vascolare.75 L'effetto dell'astragaloside sulla regolazione vascolare era principalmente quello di migliorare la disfunzione endoteliale vascolare e promuovere l'angiogenesi.Le cellule endoteliali vascolari sono una barriera tra il sangue circolante e la parete interna dei vasi sanguigni.Uno studio su ratti SD indotto da ISO ha rilevato che AS-IV aumentava il rapporto dimero/monomero endoteliale dell'ossido nitrico sintasi (eNOS) e NO nel siero e riduceva il rapporto di espressione della proteina nucleare-citoplasmica di NF-κB p65.AS-IV ha downregolato l'espressione dell'mRNA di IL-1β, IL-6 e TNFα.Il meccanismo potrebbe essere dovuto all'attenuazione della risposta allo stress ossidativo e all'inibizione della via ROS-NF-κB.83 La disglicemia e l'iperomocisteinemia sono fattori di rischio per le malattie cardiovascolari e l'AS-IV può anche migliorare la disfunzione endoteliale da esse causata.Per i ratti diabetici indotti da streptozotocina (STZ), AS-IV può ridurre il livello di ROS, aumentare la produzione di NO e l'espressione di eNOS e migliorare l'attività di SOD e GSH-px.L'AS-IV ha migliorato la disfunzione endoteliale nei ratti diabetici diminuendo lo stress ossidativo e la calpaina-1.84 Gli effetti dell'AS-IV sulle cellule endoteliali della vena ombelicale umana (HUVEC) erano simili a quelli degli inibitori TLR4 e NF-κB p65.AS-IV potrebbe ridurre significativamente il contenuto di IL-6 e TNF-α e diminuire l'espressione della molecola di adesione delle cellule vascolari-1 (VCAM-1), della molecola di adesione intercellulare-1 (ICAM-1), TLR4 e NF-nucleare κB p65.L'AS-IV può svolgere un ruolo protettivo attraverso la via di segnalazione TLR4/NF-κB.85 I ratti alimentati con fruttosio sviluppano la sindrome metabolica.Alte dosi di AS-IV potrebbero migliorare la tolleranza al glucosio e la vasodilatazione endotelio-dipendente, nonché aumentare i livelli di NOx e cGMP;questo meccanismo può essere associato alle vie correlate a NO/cGMP.86 AS-IV ha migliorato significativamente l'inattivazione indotta dall'omocisteina della via di segnalazione dell'ossido nitrico sintasi (NOS) aumentando l'attività SOD, che era simile al pretrattamento SOD.L'AS-IV può essere utile per il trattamento della disfunzione endoteliale causata dal disturbo della via NO/NOS nell'iperomocisteinemia.87 La tabella 5 riassume gli argomenti di ricerca di tutti gli esperimenti sopra menzionati, i metodi di induzione della disfunzione endoteliale e i possibili meccanismi dell'AS -IV.Tabella 5 Meccanismi di AS-IV nel trattamento della disfunzione endotelialeTabella 5 Meccanismi di AS-IV nel trattamento della disfunzione endotelialeAS-IV promuove l'angiogenesi, aumenta la densità vascolare e promuove l'espressione di mRNA di CD31 e fattore di crescita endoteliale vascolare (VEGF).AS-IV induce Janus chinasi (JAK) e trasduttore di segnale ed è un attivatore della fosforilazione della trascrizione 3 (STAT3), che può promuovere l'angiogenesi possibilmente correlata alla via JAK-STAT3.88 AS-IV aumenta i livelli di espressione di mRNA e proteine ​​di VEGF e fattore di crescita dei fibroblasti di base (bFGF) (P <0,01 o P <0,05).L'AS-IV può anche aumentare significativamente la densità dei microvasi (P <0,05).89 L'AS-IV può alleviare il danno ultrastrutturale e promuovere l'angiogenesi, promuovere la proliferazione cellulare e la formazione di tubi e indurre l'attivazione dell'omologo della fosfatasi e della tensina cancellato sul cromosoma (PTEN) /PI3K/Akt via di segnalazione.90 Dopo la somministrazione di AS-IV, la morfologia del miocardio è significativamente migliorata e il numero di nuovi vasi sanguigni è aumentato.Le espressioni di mRNA e proteine ​​della proteina chinasi D1 (PKD1), dell'istone deacetilasi 5 (HDAC5) e del VEGF nel tessuto miocardico sono significativamente aumentate.L'AS-IV può promuovere l'angiogenesi attraverso il percorso PKD1-HDAC5-VEGF.91 La MTC ha un effetto coordinato e sinergico e più farmaci vengono utilizzati insieme per una migliore efficacia.AS-IV combinato con tanshinone IIA (un ingrediente attivo di Salvia miltiorrhiza Bge) può aumentare significativamente la capacità di proliferazione e formazione di tubi di cellule simil-EC rispetto a entrambi i farmaci da soli.Tanshinone IIA e AS-IV possono promuovere l'angiogenesi delle cellule simil-EC sovraregolando l'espressione della connessina 37 (Cx37), Cx40 e Cx43.92 La ricerca di sostituti vascolari è sempre stata un'area di intensa ricerca.La MTC nell'impalcatura della fibra può fornire fattori biologici abbondanti.L'AS-IV e l'acido ferulico (il componente principale di Angelica sinensis) in un rapporto di 7:3 potrebbero attivare la vitalità cellulare delle cellule endoteliali e muscolari lisce, promuovere la secrezione della matrice extracellulare, aumentare la densità vascolare e ridurre le risposte infiammatorie.93 Tabella 6 riassume i temi di ricerca di tutti gli esperimenti di cui sopra, i metodi di promozione dell'angiogenesi e i possibili meccanismi di AS-IV.Tabella 6 Meccanismi di AS-IV Promozione dell'angiogenesiTabella 6 Meccanismi di AS-IV Promozione dell'angiogenesiAttraverso lo screening ad alto rendimento delle prescrizioni classiche del Trattato sulle malattie indotte dal raffreddore e varie, sono stati recentemente identificati composti antivirali efficaci.È stato scoperto che l'AS-IV potrebbe attivare la fosforilazione di p65 e la traslocazione nucleare e avere effetti antivirali.94 L'AS-IV può alleviare efficacemente la fibrosi miocardica e inibire l'apoptosi delle cellule del miocardio nel trattamento della miocardite virale.L'AS-IV sovraregola l'espressione dell'mRNA dell'interferone γ (IFN-γ), riduce la clearance virale di CVB3 e inibisce la proliferazione di CVB3, esercitando così effetti antivirali.95 L'efficacia dell'AS-IV nell'intervento della miocardite virale è stata anche sistematicamente rivisto e i risultati hanno indicato che potrebbe svolgere un ruolo attraverso il rimodellamento anti-miocardico, la fibrosi anti-miocardica, i meccanismi antivirali, antinfiammatori o anti-ossidazione96 AS-IV diminuisce le espressioni proteiche di Bax e caspase-3 e aumenta l'espressione della proteina Bcl-2.Tutti gli autori accettano di essere responsabili per tutti gli aspetti del lavoro.Oxid Med Cell Longev.microbiolo anteriore.Chin J Nat Med.J Etnofarmaco.Mini Rev Med Chem.Complemento BMC Altern Med.Int J Biol Macromol.Nat Prod Ris.Molecole.Tossicolo farmacologico basico Clin.Eur J Drug Metab Pharmacokinet.Complemento basato sull'evidenza alternativa Med.PLoS uno.Farmacologia.Ris. CircoRis. CircoOxid Med Cell Longev.Molecole.Microcircolazione.J Physiol.Nutr Metab Cardiovasc Dis.Int J Mol Sci.Farmacologia.Acta Pharmacol Sin.Biol Farm Bull.Farmacother biomedico.Cell Physiol Biochimica.Phytother ris.Nat Rev Cardiol.Circolazione.Teranostici.Farmaco anteriore.Farmacother biomedico.PLoS uno.Oxid Med Cell Longev.Pianta Med.J Etnofarmaco.Esp Anim.Eur J Pharmacol.Eur J Pharmacol.Fitomedicina.J Etnofarmaco.Farmacother biomedico.J Int Med Ris.Acta Pharmacol Sin.Immunofarmaco Int.Scienziato della vitaScienziato della vitaMolecole.Biol Farm Bull.Farm Biol.Scienziato della vitaExp Ther Med.Exp Ther Med.Mol Farm.Farmaco Ris.J Cardiovasc Pharmacol.Farmaco anteriore.J Pharmacol.Drug Scov Ther.Eur J Pharmacol.Farmacother biomedico.Complemento basato sull'evidenza alternativa Med.Obiettivi della droga di Curr.J Etnofarmaco.Phytother ris.Am J Transl Res.Questo lavoro è pubblicato e concesso in licenza da Dove Medical Press Limited.I termini completi di questa licenza sono disponibili su https://www.dovepress.com/terms.php e incorporano la licenza Creative Commons Attribution - Non Commercial (unported, v3.0).Accedendo all'opera accetti i Termini.Gli usi non commerciali dell'opera sono consentiti senza ulteriore autorizzazione da parte di Dove Medical Press Limited, a condizione che l'opera sia adeguatamente attribuita.Per l'autorizzazione all'uso commerciale di quest'opera, consultare i paragrafi 4.2 e 5 dei nostri Termini.Contattaci • Informativa sulla privacy • Associazioni e partner • Testimonianze • Termini e condizioni • Segnala questo sito • TopContattaci • Informativa sulla privacy© Copyright 2022 • Dove Press Ltd • sviluppo software di maffey.com • Web Design di AdhesionLe opinioni espresse in tutti gli articoli qui pubblicati sono quelle degli autori specifici e non riflettono necessariamente le opinioni di Dove Medical Press Ltd o dei suoi dipendenti.Dove Medical Press fa parte di Taylor & Francis Group, la divisione Academic Publishing di Informa PLC Copyright 2017 Informa PLC.Tutti i diritti riservati.Questo sito è di proprietà e gestito da Informa PLC ("Informa") la cui sede legale è 5 Howick Place, London SW1P 1WG.Registrato in Inghilterra e Galles.Numero 3099067. 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