Il morbo di Alzheimer è la malattia neurodegenerativa più comune nonché la forma più comune di demenza che colpisce principalmente gli anziani.26,6 milioni di persone sono state segnalate a soffrire della malattia a livello globale che si prevede colpirà 1 persona su 85 entro il 2050 [1].L'Alzheimer si manifesta a causa di alterazioni strutturali e funzionali del cervello che aumentano progressivamente con il tempo;questi cambiamenti cerebrali associati all'età includono la compromissione della neurogenesi dell'ippocampo dell'adulto, l'accumulo di proteine ​​​​mal ripiegate e l'infiammazione persistente di basso grado.Un articolo di Kurukulasooriya Kavindya Madushani Fernando e Yasanandana Supunsiri Wijayasinghe dell'Università di Kelaniya, Ragama, Sri Lanka, esamina le ultime scoperte sulla neuroinfiammazione associata all'Alzheimer e mette in evidenza la biologia delle sirtuine e il loro ruolo nella neuroinfiammazione.Longevità.Tecnologia: ricerche recenti si sono concentrate sugli effetti benefici di una classe di enzimi NAD+ dipendenti altamente conservati, le sirtuine, contro le malattie legate all'età, compreso il morbo di Alzheimer.Le Sirtuin (sirts) sono una famiglia di enzimi evolutivamente conservati che sono stati scoperti per la prima volta nei lieviti e studi precedenti hanno identificato che i sirt svolgono un ruolo importante nell'invecchiamento e nel controllo della longevità in diversi animali, compresi i mammiferi.È noto che i mammiferi possiedono sette sirtuine (SIRT1-7) e si trovano più comunemente nel cervello con SIRT2 che è il membro più espresso di questa famiglia di enzimi.SIRT1-3 è noto per essere le sirtuine predominanti nei neuroni e nelle cellule gliali e diversi studi hanno rivelato che l'espressione di SIRT1 e SIRT3 è ridotta nel cervello dei malati di Alzheimer.È stato scoperto che le sirtuine svolgono un ruolo nella regolazione della neuroinfiammazione associata a questa malattia agendo sulla microglia NFκB e sulle vie dell'inflammasoma.I cambiamenti cerebrali più comuni associati all'Alzheimer sono la deposizione di peptidi β-amiloidi (Aβ) all'esterno dei neuroni e l'accumulo intraneuronale di una forma anormale di proteina Tau [2].La scissione proteolitica della proteina precursore dell'amiloide (APP) da parte delle β- e γ- secretasi dà origine alla patologia Aβ e si dice che l'APP aiuti nello sviluppo neuronale, nell'omeostasi neuronale e nel mantenimento sinaptico.Questi monomeri Aβ sono peptidi disordinati che si aggregano per formare fibrille, oligomeri e placche insolubili;la patologia Tau invece si osserva diversi anni dopo l'aggregazione Aβ.La proteina Tau aiuta a stabilizzare i microtubuli neuronali, svolgendo così un ruolo importante nel trasporto assonale.L'iperfosforilazione della proteina tau provoca la formazione di aggregati filamentosi chiamati grovigli neurofibrillari (NFT) che portano alla perdita della funzione neuronale e alla morte neuronale.Inoltre, si osserva che il metabolismo del colesterolo nel cervello diventa disfunzionale nel caso dell'Alzheimer.Anche la neuroinfiammazione gioca un ruolo importante nella progressione dell'Alzheimer;la neuroinfiammazione è più comunemente innescata dalla microglia e dagli astrociti nel sistema nervoso centrale (SNC) e l'attivazione della microglia è innescata dall'Aβ che porta alla produzione di citochine proinfiammatorie, ossido nitrico (NO), chemochine e prostaglandine che possono portare alla morte neuronale .L'attivazione persistente della microglia può anche portare all'iperfosforilazione della tau e allo sviluppo di NFT.Le vie infiammatorie sono regolate dal fattore di trascrizione fattore nucleare kappa B (NF-κB) che è in grado di esistere in molteplici forme.Nello stato inattivo, NF-κB si trova nel citoplasma mentre dopo l'attivazione entra nel nucleo e innesca l'attività trascrizionale.NF-κB più comunemente avvia la trascrizione di pro-IL-1β e recettore di riconoscimento del pattern citoplasmatico NLR (recettore contenente ripetizioni ricche di leucina del dominio di oligomerizzazione legante il nucleotide o recettore simile a NOD) proteina contenente il dominio pirinico 3 (NLRP3) in macrofagi.IL-1β è una citochina associata alla risposta infiammatoria nell'AD mentre il recettore NLRP3 attiva l'inflammasoma NLRP3 nella microglia che si traduce ulteriormente nell'attivazione della caspasi-1 e nella diffusione della patologia Aβ.SIRT1, che è la sirtuina dei mammiferi più studiata, aiuta nella soppressione della risposta infiammatoria inibendo l'attività trascrizionale di NF-κB insieme all'espressione di IL-1β.SIRT2 d'altra parte, sopprime le risposte infiammatorie e neurotossiche della microglia.È stato anche osservato che SIRT2 agisce come un inibitore della risposta neuroinfiammatoria associata alla lesione cerebrale traumatica (TBI).Inoltre, è stato osservato che sia SIRT1 che SIRT2 svolgono un ruolo nell'inibizione dell'attivazione dell'inflammasoma NLRP3.È stato scoperto che la sirtuina mitocondriale, SIRT3, aiuta nella soppressione dello stress ossidativo e protegge i mitocondri.La protezione mitocondriale contro le specie reattive dell'ossigeno è importante poiché gli studi hanno dimostrato che l'Alzheimer è associato alla disfunzione mitocondriale e allo squilibrio ossidativo nel cervello.La sovraespressione di SIRT3 può anche proteggere dalla morte neuronale indotta da citochine derivata dalla microglia.È stato anche scoperto che SIRT3 svolge un ruolo nell'inibizione dell'attivazione dell'inflammasoma NLRP3 nella microglia.Attualmente non sono disponibili terapie efficaci contro l'AD.Sebbene i farmaci possano migliorare le funzioni cognitive e i sintomi comportamentali, non rallentano la progressione della malattia.Ricerche precedenti hanno indicato che la modulazione dell'attività delle sirtuine può essere utilizzata come opzione di trattamento per malattie neurodegenerative, sindrome metabolica e tumori.Tuttavia, l'espressione delle sirtuine diminuisce con l'età e necessita di essere ripristinata poiché può migliorare la progressione dell'AD.Diversi attivatori di sirtuine naturali e sintetici a piccole molecole possono essere utilizzati per attivare le sirtuine [2].Pochi attivatori SIRT1 comuni includono resveratrolo e molti polifenoli vegetali come buteina, piceatannolo e isoliquiritigenina.Recentemente, un composto polifenolico, l'honokiol, è stato identificato come l'attivatore di SIRT3.Inoltre, è stato anche osservato che i precursori NAD+ migliorano l'attività dei sirt.Pertanto, gli autori concludono che la neuroinfiammazione è un'importante caratteristica fisiopatologica del morbo di Alzheimer e che i trattamenti mirati alla neuroinfiammazione possono essere implementati per trattare questa malattia debilitante [2].Inoltre, la soppressione dell'attività microgliale può essere un'opzione terapeutica per l'Alzheimer e, recentemente, le sirtuine sono state identificate come una potenziale opzione terapeutica in quanto possono modulare le reazioni infiammatorie nel sistema nervoso centrale.Pertanto, le strategie che possono attivare i percorsi delle sirtuine nell'invecchiamento della microglia potrebbero aiutare nella prevenzione o nel trattamento dell'Alzheimer e apportare un miglioramento significativo alla longevità, sia in termini di durata della vita che di estensione della durata della salute.[1] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3620486/ [2] https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fncel.2021.746631/full